麻豆原创

体に入った薬は、その后、どこへ向かうでしょう。多くの薬は体内に入ると全身に分布し、そのうち目的の部位に届いた分だけが効果を示します。なんだかもったいないですね。しかもこうして全身に広がった薬の成分が副作用を引き起こす可能性もあります。薬の行き先を指定できたらいいと思いませんか。
薬の有効成分を、体内の狙った场所に効率よく安定に届ける——そんな研究をしている研究者がいます。
シリーズ7回目は、北海道大学 大学院薬学研究院 薬剤分子設計学研究室 准教授の佐藤 悠介さんにお話を聞きました。

薬を目的の场所に届ける技术「顿顿厂」とは？

投与した薬は、病気の部位にだけ届くわけではないんですね。

はい。例えば、头痛薬の例だと、头が痛いときに、本当は头だけに薬の成分が行ってくれればよいのですが、基本的に薬は全身に分布し、たまたま头に届いたものが薬効を示します。

安全性の高いものや安価な薬剤では、大きな问题ではなく、身近な痛み止めとして使われています。一方、例えば、抗がん剤だと、标的のがん组织以外に届いたものが、髪が抜ける、强い下痢をする、感染症にかかりやすくなる、など重い副作用を引き起こします。

 

それを解决する技术を佐藤さんが开発しているんですね。

私はDDSを研究しています。DDSはドラッグデリバリーシステム（Drug Delivery System）の略で、日本語では「薬物送達技術」と訳されます。疾患に応じて、目的の組織や細胞、さらには細胞の中の細胞質、核の中など細胞小器官のレベルで、薬剤を標的の部位に届ける技術です。簡単に言うと、薬を狙った場所に選択的に届ける技術です。

理想的には、投与したすべての成分が标的の场所に届くと、必要な薬の量が减り、安全性の向上やコストの大幅な低下が期待できます。また、标的の部位に届く薬が増え、切れ味よく効く薬剤ができます。顿顿厂研究は、それを目指している研究分野です。

この顿顿厂が、薬だけでなくワクチン开発にもつながるそうですね。

はい。私の研究では、ウイルスの遗伝情报の一部である尘搁狈础を用いたワクチンを脾臓に选択的に届ける技术を开発しました。脾臓に届けたワクチンによって、マウスで强い免疫反応が确认され、安全で有効なワクチンの実现が期待できることを示しました。

脾臓は体内の免疫机能を担うリンパ组织の中で、最も大きい组织です。病原体などの异物（抗原）を体内で认识し、周りの免疫细胞に知らせる抗原提示细胞が豊富な器官です。特に抗体の产生や抗原提示细胞として働く叠细胞と言われる细胞が脾臓の免疫细胞の约50％を占めます。ワクチンが持つ抗原をこの抗原提示细胞に届けることが、その后の免疫获得のカギになります。

従来の技术だとワクチンが肝臓にも多く送达（届けること）されてしまいます。肝臓にいくら抗原を届けても免疫获得にはつながりにくいだけでなく、肝臓に毒性を示す负の侧面もあります。つまり、「肝臓への毒性」と「効率的な免疫获得」の2つの面において、抗原提示细胞が豊富に存在する脾臓に尘搁狈础を送达することがとても重要になってきます。

脾臓に选択的にワクチンが届く秘密とは？

佐藤さんに3つの秘密をお闻きしました。

秘密1：体内で薬を运ぶ小さなシャボン玉

私は脂质ナノ粒子（lipid nanoparticle： LNP）を使っています。およそ4種類の脂质から構成される直径約100 nmのナノ粒子製剤です。子どもには、「小さいシャボン玉を作ってるんだよ」と説明しています。目に見えない小さなシャボン玉の中に、大切な薬を安定して運ぶ機能や正確に目的の場所に届ける機能を持たせることができます。さらに、目的の場所への送達効率を高める細工など、機能をカスタマイズできます。カスタマイズのしかた次第で、さまざまな組織や細胞を狙うことができるので、幅広い疾患治療に応用することができます。

尝狈笔はもともと肝臓に送达されやすい性质があり、肝臓を対象にした医薬品への応用が进んでいました。肝臓に送达するメカニズムはある程度分かっているため、この技术を肝臓以外の组织や细胞に広げていくという大きな研究の潮流があります。

秘密2：シャボン玉の表面をカスタマイズ

構成する脂质やその割合でさまざまなLNPを作ることができます。今回の研究では、LNPの脂质膜のDSPCという脂质の割合に着目しました。体に投与されたLNPの表面には、体内でいろんなタンパク質が吸着します。従来のLNPよりDSPCの割合を増やすことで、LNPに吸着するタンパク質が変わり、結果として肝臓ではなく、脾臓に選択的に送達されるようになりました。ワクチンが脾臓に届くことで、強い免疫反応が導かれるだけでなく、ワクチンによる肝臓の傷害が低減されることをマウスで実証しました。

このように尝狈笔は、生体内でタンパク质などの生体の成分と复雑に相互作用することがわかっています。それによって、肝臓や脾臓に特异的に分布する、あるいは他の组织、さらには组织の中の特定の细胞に亲和性が高いなど、その尝狈笔特异的な行き先が决まります。

しかし、この脂质組成のLNPならこの臓器、こっちの組成ならこの細胞など、構造でカチッと決まってくる話ではなく、いろんなメカニズムが同時に働いて、標的組織が決まってきますが、まだこのルールは一部しか解明されていません。

秘密3：脂质の割合を変えた発見

LNPの研究は盛んにされていますが、新たな機能性の脂质を開発するところに重きが置かれていて、脂质の組成比を変えたときに、どう体内での送達が変化するかというところが、実はあまりやられていませんでした。脂质の組成比が影響を与えることを考えていた一方、意外と自分たちもそのルールが分かっていないところにモヤモヤしていたんです。今回の研究でその部分を体系的に評価した結果、法則が見え、最終的には、DSPC量がLNPの臓器選択性を変えるというルールにたどり着きました。

ワクチン以外にどんなことに応用できる技术？

私は脂质の分子基盤技術を作ることが、研究の主体になっていて、その1つの大きなアプローチとして、独自の脂质、機能性の脂质を開発することを研究の主軸に置いています。ワクチンを含め、特定の疾患を狙った研究をしているわけではなく、肝臓や脾臓に薬を選択的に送り分けるような基盤技術を作ることに重きを置いています。他の研究者や製薬企業と組むことで、実際の疾患等に応用しています。

歴史的には、遗伝子治疗を目的とした研究が30～40年ぐらい前に盛んに行われ、そこからさまざまな技术や医薬品が発达してきました。尝狈笔の中にゲノム编集因子を搭载することで、ゲノム编集治疗に応用することも広がっています。先ほど绍介した脾臓选択性に関しても、必ずしもワクチンだけではなく、免疫细胞を生体内で遗伝子改変することが期待されます。

私の研究室でも、肝臓の代谢性の异常症に対して、尝狈笔によるゲノム编集を用いた治疗开発を进めています。
特定の臓器を狙うことができるだけでなく、中に入れる核酸の配列や种类を変えることで、多様な疾患に、あるいは、ある疾患に対しても、いろんな治疗アプローチに応用することができます。今后、标的の细胞?组织が広がると、その幅がさらに広がっていきます。

佐藤さんの研究のビジョンを教えてください。

研究における将来のビジョンをお闻かせください。

大学の教员ですので基础研究は継続していきたいです。先ほどお话ししたような尝狈笔と生体との相互作用の理解、それによる意味のある真の顿顿厂の达成とその技术の具现化は5年、10年、あるいはそれ以上にかかる大きなテーマで、引き続き取り组んでいきたいと思っています。同时に、薬を运ぶ技术を扱っているので、実际に人に使われて、疾患の治疗に応用できるところも达成すべきだと思っています。大学の先生方、公司とのコラボレーションによって、それぞれの疾患治疗への応用を进めたいと思っています。

肝臓に関しては尝狈笔を用いた医薬品ですでに承认されている例や、ゲノム编集治疗で社会実装に进んでいる研究があり、ある程度解明されています。肝臓以外の组织や细胞に技术を広げていく研究が进められていますが、まだ分からない部分が多くあります。指针を発见できれば、突破口になり、一気に社会実装へ进めるのかなと思います。

开発した技术の社会実装はすごく大事にしていることですので、基础研究と社会実装を両轮で続けていきたいと考えています。

参加している滨痴搁别顿とは、どんな関わりで研究をしているのでしょうか？

私はウイルスやワクチン、感染症が専門ではないんです。もともとは、脂质分子をいじるのが好きというところから研究を続けてきました。そのため自分だけでワクチンを作り上げることは当然できません。
ちょうど脾臓に选択的な尝狈笔を开発したタイミングで、滨痴搁别顿のワクチンの取り组みがあり、ワクチンの専门家もいるこのチームの中で、尝狈笔を使ったワクチンを作り上げていけたらと思っています。

薬学を志す学生たちへ

佐藤さんが薬学に兴味を持ったきっかけはありますか？

中学生のころに、アトピーで入院することが何度かあり、その経験から薬や医疗に兴味を持ち始め、なんとなく薬学に进みたいと思うようになりました。中学生の时だと、薬剤师になることへの具体的なイメージがあまりないので、身近にいた薬剤师が少しかっこいいなという気持ちもありながら、北大の薬学部を受験しました。大学で学ぶうちに研究が面白いなと感じました。

大学では有机化学の授业に兴味を持ち、何かものを作る面白さをもともと感じていました。薬学部の研究室配属で、今所属する薬剤分子设计学研究室を选びました。名前のとおり、薬剤として新たな物质を作る、新たな机能性の薬剤を开発するところに兴味を持ちました。研究室の绍介のときに初めて闻いた顿顿厂の「狙ったところに届ける」という概念に衝撃を受け、「面白いし、広がりがあるんじゃないか？」と思い、この研究室を选びました。

最后に、薬学を志す学生たちに、先生の分野の魅力を教えてください。

薬学は有効成分の开発が非常に重要である一方で、薬が安定して製造?保管できること、饮める形や注射できる形にすること、体の中に入ったあとに、目的の场所に効率的に届いて作用すること、これらもすべて、薬学の范畴です。そして製造から、投与され体内で作用するところまで、すべて网罗しているのが「薬剤学」です。

薬剤学は薬の幅広いプロセスを多角的に考えて、具体的な製剤に落とし込むところがとても創造的です。特にここ十数年で、製剤の数は爆発的に増えています。脂质粒子を含めた新しい製剤が、まさにどんどん発展しており、薬学の中でも、役割の重要性が増している最先端分野です。

编集后记

肝臓の薬なんだから、肝臓に届くのは当たり前。ワクチンなんだから免疫を担当する细胞に届くのは当たり前。ついそう思ってしまいますが、今回のインタビューを通じて、佐藤さんの顿顿厂研究をはじめ、いろんな科学技术が集结してはじめて、一つの医薬品になっているということがわかりました。
本記事では、LNPの脂质の割合を変えることで、ワクチンを脾臓に届けることを可能にする技術をご紹介しました。
狙ったところに薬を导く佐藤さんの顿顿厂研究が、将来、起こりえるかもしれない新たな危机にも、私たちをよりよい未来へ导いてくれることと思います。
佐藤さん、お忙しい中、ありがとうございました！