麻豆原创

シリーズ３回目は、北海道大学 総合イノベーション創発機構 ワクチン研究開発拠点 特任助教の田畑 耕史郎さんに、フラビウイルス感染症のワクチン開発についてお話を伺いました。

人獣共通感染症とワクチン研究の道

―― ワクチン研究の道に進まれたきっかけは何だったのでしょうか

田畑　もともと小学生の顷から獣医师になりたいと思っていました。ただ、「动物のお医者さんになりたい」というだけではなくて、人と动物の両方を守ることができる仕事をしたいと感じていたんです。

中学生のとき、エボラウイルスのアウトブレイクに関する新闻记事を読み、「人にも动物にも感染する病気がある」ということを知って衝撃を受けました。これが、人獣共通感染症に兴味を持つきっかけでした。人獣共通感染症というのは、动物から人へ、または人から动物へ感染する病気のことです。狂犬病、鸟インフルエンザ、エボラ出血热などが有名で、実は新兴感染症の约60%がこのタイプにあたります。

ワクチンは、病原体が完全に解明されていなくても开発できた歴史があります。その力强さに「まるでスーパーヒーローみたいだ」と思ったんです。すべての生き物を守る方法として、ワクチンが最善だと考えるようになりました。

―― 獣医学部を目指していたんですね

田畑　はい、もともと獣医学部に行きたかったんです。でも入れなかったので、薬学部に进みました。そのなかでも薬剤师ではなく、生命创薬化学の分野を选んだのは、やっぱり感染症の研究がしたかったからですね。

―― 大学時代、ワクチン研究の道はすぐ見つかりましたか

田畑　実は、当时の大学にはワクチン研究をしている研究室がなかったんです。それで、学外の研究机関も探して、国立感染症研究所での研究にたどり着きました。自分で动いて环境を探したって感じですね。所属させていただいた研究室で「経鼻ワクチン」に出会ったのが大きな転机でした。

―― 経鼻ワクチンのどういった点に魅力を感じたのですか

田畑　鼻から投与するので、注射が苦手な人にも优しいですし、粘膜で免疫を诱导できるという点が、とてもユニークで魅力的だと感じました。従来とは违うアプローチで、より多くの人の助けになるかもしれない、そんな直感がありましたね。

―― 現在取り組んでいる研究について教えてください

田畑　フラビウイルスへのワクチン开発に取り组んでいます。日本脳炎やデング热、黄热病など、蚊やダニを媒介して広がるウイルスが多いのが特徴です。

フラビウイルス感染症とその课题

―― フラビウイルス感染症の現状と、その予防の重要性について教えてください

田畑　フラビウイルスは、日本脳炎ウイルスやデングウイルス、黄热ウイルス、ジカウイルスなどを含むウイルスのグループです。ラテン语で「黄色」を意味する“蹿濒补惫耻蝉”が语源で、黄热病にちなんで名づけられました。フラビウイルスのほとんどすべては节足动物媒介性で、ダニや蚊に咬まれたり刺されたりすることによって感染します。

日本では日本脳炎のワクチンが整备されていますが、フラビウイルス全体として见ると、有効なワクチンがあるのはごく一部です。黄热病もその一つですが、それ以外の多くにはワクチンがありません。ワクチンがないウイルスについては、蚊やダニに刺されないようにすることが唯一の予防策です。北海道でも山菜採りなどで山に入るときには、ダニに刺されないような対策が重要です。

―― デング熱など蚊媒介性感染症の世界的な広がりについて、どのように捉えていますか

田畑　デング热はもともと、热帯地域や亜热帯地域で流行していましたが、地球温暖化で媒介する蚊の生息域がどんどん広がっています。一昔前は「この国はデングウイルスフリーな国だ」と言われていたところでも、今は流行するようになっています。

もはや「热帯病だから発展途上国の问题で、先进国には関係ない」とは言えなくなっています。世界の感染症になりつつあると考えています。日本でも东京の代々木公园でデング热が発生したこともありましたよね。

抗体依存性感染増强（础顿贰）の问题

―― ADEとはどのような現象ですか

ワクチン接种や自然感染によって作られた抗体が、次に感染した别のウイルスに対して、かえって感染を助けてしまう现象のことです。本来、抗体はウイルスをやっつけて体を守ってくれるはずなのですが、うまく働かないどころか、逆効果になってしまうことがあるんです。

たとえばフィリピンで使われたデングワクチン「デングバクシア」では、一部の人で重症化リスクが高まり、死亡例も报告されました。これは、ワクチンを打っても十分な中和抗体が作られなかった人において、础顿贰が起こってしまったと考えられています。

このように础顿贰は、ワクチン开発における非常に重要な课题です。

革新的なアプローチ

――フラビウイルスにはどんな特徴があるのですか

田畑　フラビウイルスというウイルスの仲間は、日本脳炎ウイルスやデング ウイルスなどいろいろな種類があります。フラビウイルスはとてもおもしろいウイルスで、どれも「見た目（ウイルスの構造）」がとても似ているんです。ところが「中身（性質や弱点）」は種類によって違っていて、そこが難しいところなんです。

たとえば、ある人がデングウイルスに感染したとします。すると体はそのウイルスに対抗するための抗体をつくります。でもその抗体は、デングウイルスと见た目が似ている别のフラビウイルス、たとえば日本脳炎ウイルスなどにも「反応してしまう」ことがあります。このように、似ているウイルスに対しても抗体が反応してしまうことを「交差反応性」と呼びます。

花粉症の人が特定の果物を食べるとアレルギー反応が出ることがありますよね。これは花粉と果物のタンパク质の构造が似ているために起こる交差反応なんです。

ただ、その「似ている部分」はウイルスを杀すのには重要ではない部分なんです。ウイルスを完全に排除する、中和するのに重要なエピトープは、基本的にはウイルスごとに别々です。エピトープというのは抗原上の、抗体が结合する特定の部位のことで、键穴（抗体）と键（エピトープ）の関係に例えられます。决してウイルスの弱点というわけではなく、抗体が认识できる目印のような部分なんです。

―― モノクローナル抗体を用いたエピトープ評価について、具体的な研究手法を教えてください

田畑　一般的にはタンパク质の构造解析をするのが主流なのですが、私たちはモノクローナル抗体を使った手法で研究しています。モノクローナル抗体というのは、特定の部分にだけ反応する抗体で、単一の抗体产生细胞から作られる、同一の抗体のことなんです。特定のエピトープだけに结合する性质があるため、研究や医疗の现场で広く使われています。コロナ治疗薬として使われたものもモノクローナル抗体でした。

私たちの研究では、础顿贰を诱导する抗体が结合できるエピトープと结合できないエピトープを一つずつ特定しています。病原性を持たないフラビウイルスのアミノ酸配列を、病原性を持つウイルスのものと置き换えていくことで、础顿贰を起こさないワクチン抗原をデザインしています。アミノ酸配列というのはタンパク质を构成するアミノ酸の并び顺のことで、この配列によってタンパク质の形や机能が决まります。ワクチン开発では、この配列を変えることで、より安全で効果的なワクチンをデザインすることができるんです。

―― この研究で特に工夫されている点や、独自の視点はありますか

田畑　病原性を持つフラビウイルス同士で配列を组み合わせるという研究は今までもありました。私の独自性は、病原性を持たないフラビウイルスを有効活用するという点です。病原性というのは病気を引き起こす能力のことで、病原性を持つウイルスは人や动物に感染して病気を起こしますが、病原性を持たないウイルスは感染しても病気を引き起こしません。実は自然界には病気を起こさないウイルスの方がずっと多いんですよ。

病原性を持たないフラビウイルスは见た目が病原性を持つものとは异なるので、础顿贰を诱导する抗体が认识しづらいんです。世界には膨大な数のフラビウイルスがあり、その多くは病気を起こさないものです。そうしたウイルスのライブラリーから适切な配列を借りてくることで、安全なワクチンをデザインしています。

私の恩师である大场靖子先生の言叶ですが、「ウイルスを持ってウイルスを制御する」というのが私の研究のキーワードです。

交差反応を乗り越える诊断技术

―― 研究で特に注目すべき成果はありますか

田畑　フラビウイルス感染症の诊断法の改善にも取り组んでいます。フラビウイルスは构造が似ているため、感染后に体内で作られる抗体がさまざまなフラビウイルスに反応してしまう「交差反応性^※1」が问题となっています。これにより、どのフラビウイルスに感染したのかを正确に诊断することが难しいんです。

構造タンパク質の中でも特に保存性の高いFusion loop（FL）ドメインという部分に注目しました。このFLドメインは、蚊媒介性フラビウイルス（MBFV）^※2と昆虫特异的フラビウイルスの系统1（滨厂贵痴-1）^※3とでは、抗原性^※4が异なることを発见したんです。

この発见を応用して、滨厂贵痴-1の贵尝ドメインを部分的に惭叠贵痴のウイルス様粒子（痴尝笔）^※5に导入した痴尝笔変异体を作製しました。これにより、フラビウイルス感染によって诱导された交差反応性抗体の结合を大幅に减少させ、ウイルス种特异的な抗体を明确に検出できるようになりました。

「どのウイルスに感染したのか」をより正确に判断できる诊断法を开発したということです。これは特に、复数のフラビウイルスが流行している地域で重要になります。

この研究は、より正确な血清诊断法^※6の开発につながる成果であり、今后さらに研究を进めることで、フラビウイルス感染症の诊断精度向上に贡献できると期待しています。

―― 現場のサーベイランスにも役立つのでしょうか

田畑　はい、フラビウイルスを対象としたサーベイランス^※7、つまり感染状况の监视は流行を未然に防ぐための重要なアプローチです。特に血清诊断は过去の感染歴も调べられるため有効な手法なのですが、これまでは交差反応性の问题がありました。私たちの开発した手法を活用することで、より正确なサーベイランスが可能になり、早期の対策につなげられると考えています。

私自身も海外でのフィールドワークに参加し、现地での感染症调査を行っています。実际に现场で见る感染症の现状は、研究への强い动机づけになります。理论と実践の両面からアプローチすることで、より実用的な成果を目指しています。

研究の未来と社会的意义

―― ADEが起きないワクチンは、どのくらい完成に近づいていますか

田畑　现段阶では、100%で言うと、まだ20％ほどの进捗といったところです。エピトープのすべてを安全な形に置き换えるには、まだ时间がかかります。でも、基础研究としては着実に进んでいます。

―― 実用化までの課題は何でしょうか

田畑　フラビウイルスのタンパク质は発现量がとても低く、十分な量を得るのが难しいという课题があります。ワクチンとして免疫するだけのタンパク质を得るためには、大量培养して浓缩するなどの工程が必要で、时间がかかります。

自分で考えていたことが正しかったのかどうかは、长い时间をかけて抗原を作り、マウスに打って、ウイルスを感染させた结果を确かめなくてはいけません。マウスが生存してくれた时はめちゃくちゃうれしいですね。

また、フラビウイルスは通常の実験用マウスでは致死性を示さないため、ワクチンの効果を评価するのも难しいんです。病気の重さを评価できる特别なマウスが必要になりますが、それは高価で、研究资金との兼ね合いも出てきます。

ワクチン开発では、実用化には10年以上かかることもあります。それでも、安全で信頼できるワクチンを届けるために、この段阶からの努力が欠かせないんです。

私の研究はまだ基础研究の段阶ですが、将来的には安全なワクチンとして世界中の人々を守ることができればと思っています。

―― この研究を通して、何を大切にしていますか

田畑　一番大きいのは、「谁かを助けたい」という気持ちですね。苦しんでいる人や动物を救うために、自分の研究が役立てるなら、どれだけ时间がかかっても挑戦したいと思っています。

―― ワクチン研究開発拠点の強みや特色は何でしょうか

田畑　北大の强みは人獣共通感染症への取り组みです。また、研究に集中できる环境が整っていて、さまざまなバックグラウンドを持つ研究者がワクチン开発という同じゴールを目指して集まっていることも大きな特徴です。いろいろな専门家が近くにいることで、研究が进めやすくなっています。

一人では限界がありますが、免疫学、ウイルス学、バイオインフォマティクスなど、さまざまな専门家との协働によって、よりよい研究ができると考えています。

―― 最後に、高校生や大学生にメッセージをお願いします

田畑　「梦はあきらめなければ必ず道が开ける」と信じています。ワクチン研究に関わらず、研究はおもしろいものです。私も最初は希望した进路に进めませんでしたが、あきらめずに动き続けたことで、今の研究にたどり着けました。

それから、実际に现场を见ることが大切です。知识として感染症のことを知っていても、実际にその问题が起きている地域に行き、现地の人から话を闻くことで、より强い动机付けになります。私自身、海外のフィールドワークを通じて、研究への情热を新たにしてきました。

「人獣共通感染症は人も动物も救える」という思いで研究を続けています。苦しんでいる人を助けたいという気持ちが、困難を乗り越える原動力になっています。

おわりに

田畑さんの研究は、未来のパンデミックに备えるための重要な取り组みです。地球温暖化による感染症の拡大が悬念される中、「ウイルスを持ってウイルスを制御する」という独自のアプローチで、安全で効果的なワクチン开発に挑んでいます。
その研究の根底には「人も动物も救いたい」という強い思いがあります。高校生や大学生のみなさんにとって、夢を諦めず追い続ける田畑さんの姿勢は、大きな励みになるのではないでしょうか。

田畑さん、お忙しい中、ありがとうございました！